Новый путь лечения диабетической ретинопатии
Восстанавливающие уровень дофамина в организме препараты уже используются для лечения болезни Паркинсона, но, как обнаружили исследователи, могут также оказаться полезными для лечения диабетической ретинопатии – одной из ведущих причин слепоты у взрослых. Результаты исследования были недавно опубликованы в Journal of Neuroscience.
Диабетическая ретинопатия поражает более 25 процентов взрослых, больных диабетом, и угрожает зрению более 600 тысяч людей в США. Прежде врачи считали, что основную роль в ухудшении зрения при этом заболевании играет повреждение кровеносных сосудов вследствие высокого уровня сахара в крови, но теперь уже известно, что дофамин, жизненно важный нейромедиатор в головном мозге, также имеет важное значение для сетчатки.
«Уже получен ряд доказательств того, что при диабетической ретинопатии уровень дофамина снижен, но здесь новым является то, что мы смогли восстановить уровень дофамина и улучшить зрительные функции у животных с искусственно смоделированным диабетом», - говорит один из авторов исследования, М. Пардью, доктор фармакологии, адъюнкт-профессор офтальмологии колледжа медицины и научных исследований университета Эмори Медицинского Центра в Атланте.
Ученые исследовали мышей, у которых был искусственно вызван диабет путем введения стрептозоцина, являющегося токсичным для инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы. Вводя затем мышам синтетический изомер диоксифенилаланина — L-дофа, исследователи смогли отсрочить возникновение зрительных проблем на несколько недель и уменьшить тяжесть нарушений зрения. Они обнаружили также, что такое действие L-дофа связано с сетчаткой, так как лечение улучшило ретинальные ответы, судя по результатам электроретинографии, до такого же уровня, как у контрольной группы животных.
Оценка зрения производилась путем наблюдения, поворачивают ли мыши головы в ответ на вращающийся рисунок вертикальных линий, проецируемый на цилиндр вокруг них.
Толщину и контрастность линий можно было модулировать для тестирования зрения животных.
Исследователи также измерили влияние других, родственных дофамину, препаратов на зрительные функции. Агонисты дофаминовых рецепторов - препараты, которые имитируют действие дофамина - иногда назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, которые не отвечают на L-дофа. Нейроны и клетки сетчатки имеют особые молекулы, благодаря которым они реагируют на дофамин, а отдельные препараты влияют на них в разной степени. Было обнаружено, что у мышей, получавших диабетические агонисты дофаминовых рецепторов, улучшилась способность видеть тонкие линии (острота зрения), в то время, как препараты, воздействующие на дофамина D4 рецепторы (D4R), улучшают контрастную чувствительность.
«Это важно, потому что показывает, что направленное лечение дофамином может быть полезным пациентам с диагностированным диабетом, - говорит один из исследователей, директор по исследованиям Глазного Центра Эмори P. Michael Iuvone. – Нужно просто попробовать лечить взрослых L-дофа или агонистами рецепторов дофамина, хотя L-дофа может вызывать осложнения у детей. Бромокриптин, агонист рецепторов дофамина, уже одобрен FDA для лечения диабета второго типа. Важно будет определить, могут ли одни и те же рецепторы дофамина модулировать остроту и контрастную чувствительность зрения у людей».
Диабетическая Ретинопатия
Сахарный диабет (СД) - тяжелое заболевание, часто приводящее к инвалидности и смерти. Его лечение является одной из приоритетных задач современной мировой медицины.
Согласно данным ВОЗ, в настоящее время общее количество больных сахарным диабетом в мире превысило 100 млн человек (3% населения Земли). Ежегодно оно увеличивается на 5-7% и удваивается каждые 12-15 лет.
Число больных сахарным диабетом в России - около 10 млн. человек.
У больных СД, по сравнению с нестрадающими диабетом лицами, высок риск:Александр Сергеевич Измайлов - зав. отделением лазерной хирургии Санкт-Петербургского филиала МНТК "Микрохирургия глаза", канд. мед. наук
Сахарный диабет является главной причиной развития слепоты у лиц среднего возраста.
Диабетическая ретинопатия (ДР) - это высокоспецифическое поражение сосудов сетчатки, в равной степени характерное как для инсулинзависимого, так и для инсулиннезависимого диабета. Различают несколько форм диабетической ретинопатии:
Непролиферативная (фоновая) ДР - первая стадия диабетической ретинопатии, которая характеризуется окклюзией и повышенной проницаемостью мелких сосудов сетчатки (микрососудистая ангиопатия). Фоновой ретинопатии свойственно многолетнее течение при полном отсутствии каких бы то ни было нарушений зрения.
Препролиферативная ДР - тяжелая непролиферативная ретинопатия, которая предшествует появлению пролиферативной ретинопатии.
Пролиферативная ДР развивается на фоне непролиферативной ДР, когда окклюзия капилляров приводит к возникновению обширных зон нарушения кровоснабжения (неперфузии) сетчатки. "Голодающая" сетчатка выделяет особые вазопролиферативные вещества, призванные запустить рост новообразованных сосудов (неоваскуляризации). Неоваскуляризация в организме обычно выполняет защитную функцию. При травме это способствует ускорению заживления раны, после хирургической пересадки трансплантата - его хорошему приживлению. При опухолях, остеоартритах и диабетической ретинопатии неоваскуляризация оказывает неблагоприятное действие.
Диабетический макулярный отек - поражение центральных отделов сетчатки. Данное осложнение не приводит к слепоте, но может быть причиной потери способности читать или различать мелкие предметы. Макулярный отек чаще наблюдается при пролиферативной форме диабетической ретинопатии, но может отмечаться и при минимальных проявлениях непролиферативной ДР. В начальных стадиях развития макулярного отека нарушения зрения также могут отсутствовать.
Периодичность осмотров больных сахарным диабетом офтальмологом
Источник: 21st Century Treatment of Diabetic Retinopathy
Rakesh Chibber; Surina Chibber; Eva M Kohner
Expert Review of Endocrinology and Metabolism , Volume 2, Number 5, September 2007. pp. 623-631(9)
Реферат: http://www.medscape.com/viewarticle/564203
Диабетическая ретинопатия (ДР) остается основной причиной слепоты и тяжелой потери зрения среди пациентов трудоспособного возраста. Главными средствами ее профилактики остается достижение целевых значений гликемии и артериального давления. Существующие хирургические методы (лазерная терапия, витрэктомия) также доказали высокую эффективность в плане предотвращения значительной потери зрения у больных с тяжелой ДР. В то же время, появляются новые препараты, которые могут способствовать сохранению зрения в растущей популяции больных сахарным диабетом.
Основной причиной потери зрения у больных с 1 и 2 типом СД являются неконтролируемое новообразование кровеносных сосудов и т.н. диабетический макулярный отек.
Профилактика
Крупные исследование показали, что оптимальный метаболический контроль значительно снижает риск появления и прогрессирования ДР. Кроме того, большую роль играет жесткий контроль артериального давления и коррекция гиперлипидемии.
При развитии тяжелой ДР терапевтические возможности остаются весьма ограниченными. На сегодняшний день единственным эффективным вмешательством при пролиферативной ДР и макулопатии является лазерофотокоагуляция (ЛК), однако она не приводит к излечению. На стадии пролиферативной ДР вмешательство предотвращает тяжелую потерю зрения у большинства (60%) пациентов, на более ранних стадиях – у 90% пациентов. Однако деструкция сетчатки при ЛК приводит к краткосрочному или долгосрочному выпадению полей зрения и может нарушать некоторые зрительные функции. У пациентов с макулярным отеком фокальная ЛК позволяет снизить риск потери зрения на 50%.
Типичными показаниями для витрэктомии и протезирования стекловидного тела являются витреальные кровоизлияния и тракционная отслойка сечтатки. При необходимости используется эндолазерная терапия. Для многих пациентов с тяжелым нарушением зрения витрэктомия является единственным вариантом лечения на сегодняшний день.
С целью нехирургического витреолизиса предложено использовать гиалуронидазу (Vitrase®, ISTA Pharmaceuticals). Она не токсична и показывает неплохую эффективность, что позволяет надеяться на устранение витреальных кровоизлияний и лечение ДР. Однако использование витразы еще не было одобрено FDA. Другими потенциальными агентами для нехирургической витрэктомии в лечении макулярного отека и пролиферативной ДР являются плазмин и микроплазмин .
Фармакологические вмешательства
Современные представления о том, каким образом гипергликемия приводит к ДР, включают активизацию полиолового (сорбитол/альдозоредуктазного) пути окисления глюкозы, гексозаминовый путь, повышенное образование конечных продуктов гликирования (AGEs), гемодинамические изменения, оксидативный стресс и активацию диацилглицерола и изоформы бета-1/2 протеинкиназы С (PKC). На сегодняшний день патогенетической терапии не существует, однако в исследованиях на животных и/или клинических испытаниях отмечаются некоторые успехи.
Ингибиторы альдозоредуктазы
В исследованиях на животных ингибиторы альдозоредуктазы эффективно предотвращали развитие ДР при назначении с момента манифестации диабета. Однако в долгосрочном исследовании на людях сорбинил был неэффективным, а несколько краткосрочных исследований дали невоспроизводимые результаты. Возможно, более эффективным окажется новое семейство препаратов – пиридазиноны. Новое лекарство, ARI-809, испытано на животных и показало высокую эффективность в предотвращении и/или обратном развитии нейроглиальных аномалий сетчатки у крыс с диабетом.
Рубоксистаурин, специфический ингибитор PKC-бета- 1/2
Исследования, возглавляемые Джорджем Кингом (Джослинский Центр Диабета), продемонстрировали, что индуцированная диабетом активация PKC-бета-1/2 играет важную роль в развитии и прогрессировании ДР, в т.ч. путем участия в клеточном действии VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), фактора роста сосудов и изменения их проницаемости.
На животных высокоселективный ингибитор PKC-бета-1/2 рубоксистаурина мезилат (Arxxant™, Eli Lilly, USA), оказался эффективным средством для предотвращения ДР. После получения этих результатов были проведены два мультицентровых плацебо-контролируемых исследования (третья фаза клинических испытаний) с обнадеживающими результатами в отношении предотвращения снижения зрения. На основании этих результатов FDA обязала разработчиков выполнить дополнительное клиническое исследование третьей фазы для принятия решения о регистрации препарата.
Жирорастворимый дериват тиамина, который активирует фермент пентозофосфатного пути транскетолазу, оказался эффективным средством для профилактики ДР у крыс с диабетом. Исследования на людях уже начались.
Противовоспалительные агенты
В патогенезе ДР принимают участие процессы воспаления и активации микроглии, макрофагов и иммунокомпетентных клеток. Получены первые доказательства того, что миноциклин, антибиотик с противовоспалительными свойствами, способен блокировать активацию микроглии и предотвращать ДР.
Кроме описанных механизмов, получены новые свидетельства того, что увеличение адгезии лейкоцитов к стенке эндотелия и лейкостаза является ключевым механизмом развития ДР.
На людях были проведены 2 крупных исследования эффективности аспирина в лечении ДР. Одно из них показало некоторую эффективность высоких доз аспирина у пациентов с ранними стадиями ДР. В другом исследовании принимали участие пациенты с выраженными формами ретинопатии, у которых эффективность аспирина не подтвердилась.
Стероид медленного высвобождения, триамцинолона ацетонид, обещает стать эффективным средством в лечении диабетического макулярного отека – он подавляет воспаление, уменьшает проницаемость сосудов и ингибирует фиброваскулярную пролиферацию. Отек часто уменьшается после инъекции, а острота зрения – увеличивается. Однако эффект от лечения наблюдается в течение примерно 6 месяцев. Осложнения этой терапии включают повышение интраокулярного давления и инфицирование.
Хорошие результаты получены и при исследовании эффективности флуоцинолона ацетонида (имплант Ретисерт, Control Delivery Systems and Bausch and Lomb, USA). Создана также новая имплант- форма дексаметазона.
Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС)
Недавно полученные данные говорят о важной роли РАС в развитии ДР. РАС активируется гипергликемией, у пациентов с ДР и макулярным отеком повышается интравитреальный уровень ангиотензина II, который вносит свой вклад в изменение сосудистой проницаемости и ангиогенез; существует также функциональная связь с VEGF. Уже получены результаты исследования блокатора ангиотензиновых рецепторов кандесартана в профилактике и замедлении прогрессирования ретинопатии.
Анти-VEGF агенты
Экспериментальные данные, собранные в течение последних 10 лет, свидетельствуют о том, что центральная роль в развитии ДР принадлежит сосудисто- эндотелиальному фактору роста (VEGF). Биологический эффект опосредован связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток.
В последнее время большой интерес уделяется разработки анти-VEGF препаратов для лечения пролиферативной ДР и возраст-ассоциированной макулярной дегенерацией. Проведено исследование II клинической фазы с пегаптонибом (Macugen®, OSI Eyetech, Pfizer, USA), селективным блокатором VEGF, который продемонстировал стабилизацию или улучшение остроты зрения, уменьшение процессов неоваскуляризации и снижение потребности в лазерофотокоагуляции.
Бевацизумаб (Avastin®, Genentech Inc. USA) представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается со всеми изоформами VEGF. Интравитреальные инъекции этого препарата вызывают регрессию новообразованных сосудов при пролиферативной ДР. Обнадеживающие результаты показали и другие анти-VEGF рекомбинантные антитела – бевасираниб и ранибизумаб.
Аналоги соматостатина
Проводились исследования пролонгированных аналогов соматостатина в профилактике ДР. В экспериментальных моделях соматостатин продемонстрировал ингибирование неоваскуляризации и улучшение остроты зрения, однако требуются дальнейшие более крупные исследования.
Таким образом, в последнее время получены многообещающие результаты в плане возможностей медикаментозного предотвращения и лечения ДР. Возможно, в будущем лазерные методы будут оттеснены комбинированной медикаментозной терапией. Новые препараты, назначенные в комбинации на ранних стадиях заболевания, будут предотвращать прогрессирование (а возможно, даже развитие) ДР.
Источники:
Следующие статьи
- Новый тест для проверки сетчатки
- Омега-3 дополняет анти-VEGF лечение ВМД
- Оптическая когерентная томография
Комментариев пока нет!
Поделитесь своим мнением